Page 35 - Makena Auto-Injector Patient Storybook
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12 CLINICAL PHARMACOLOGY
prior to 25 weeks compared to 4.7% of control subjects; see Figure 1.
12.1 Mechanism of Action
12 FARMHAydCroOxLyOprGogÍeAstCerLonÍNeIcCaAproate is a synthetic progestin. The mechanism by which 12.1 Mecanismo de acción
En comparación con los controles, el tratamiento con Makena redujo el porcentaje de mujeres
que tuvieron un parto prematuro con <37 semanas de gestación. Los porcentajes de mujeres que
parieron con <35 y <32 semanas fueron también inferiores entre las tratadas con Makena. Los
límiteFsisguprer1iorPersodpeorlotisonintoefrvWaloms edneRcoemnfiainzinagpParaeglanadniftearesnacFiauennctrieontraotfamientos con <35 y <32
semanas fueron cercanos a cero. La inclusión del cero en un intervalo de confianza indicaría que
hydroxyprogesterone caproate reduces the risk of recurrent preterm birth is not known.
El caproato de hidroxiprogesterona es un progestágeno sintético. Se desconoce el mecanismo
etiopatogénico por el que el caproato de hidroxiprogesterona reduce el riesgo de parto prematuro
12.2 Pharmacodynamics
recurrente.
Gestational Age
No specific pharmacodynamic studies were conducted with Makena.
la diferencia entre tratamientos no es estadísticamente significativa. En comparación con las otras edades gestacionales evaluadas, el número de partos prematuros con <32 semanas fue escaso.
Tras el ajuste en función del tiempo en el estudio, 7.5 % de las mujeres tratadas con Makena parieron antes de las 25 semanas de gestación, frente a 4.7 % de las del grupo de control; consulte la Figura 1.
Edad gestacional al parir (semanas) Número en riesgo
12.2 Farmacodinámica
No se han efectuado estudios farmacodinámicos específicos con Makena.
12.3 Pharmacokinetics
12.3 Farmacocinética
Absorption: Female patients with a singleton pregnancy received intramuscular doses of 250 mg Absorción: Mujeres con un embarazo único recibieron dosis intramusculares de 250 mg de caproato
hydroxyprogesterone caproate for the reduction of preterm birth starting between 16 weeks 0
 de hidroxiprogesterona para evitar el parto prematuro; el tratamiento se inició entre las 16 semanas + 0 dídasysyalnads 200wseemksa6nadsay+s. 6Adllíapastideentsgehasdtabclioóond. dSreawlensdeaixltyrafojerr7ondamysuteosetrvasludate sangre a diario a todasplhaasrmpacoiekintetsicds.urante 7 días para evaluar la farmacocinética.
 Tabla 4 Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) del caproato de hidroxiprogesterona
Se extrajeron muestras de sangre a diario durante 7 días, comenzando (1) 24 horas después de la primera dosis entre las semanas 16 y 20 (Grupo 1), (2) después de la administración entre las semanas 24 y 28 (Grupo 2) o (3) después de la administración entre las semanas 32 y 36 (Grupo 3).
a Se reportó como mediana (intervalo).
     Grupo (n)
 Cmáx (ng/ml)
 Tmáx (días)a
  AUC(0-t)b (ng·h/ml)
  Grupo 1 (n = 6)
 5.0 (1.5)
 5.5 (2.0-7.0)
 571.4 (195.2)
  Grupo 2 (n = 8)
 12.5 (3.9)
 1.0 (0.9-1.9)
 1269.6 (285.0)
  Grupo 3 (n = 11)
 12.3 (4.9)
  2.0 (1.0-3.0)
  1268.0 (511.6)
    b t=7días.
For all three groups, peak concentration (Cmax) and area under the curve (AUC(1-7 days)) of the
En los tres grupos, la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC(1-7 días)) de los
mono-hydroxylated metabolites were approximately 3-8-fold lower than the respective
 metabolitos monohidroxilados fueron entre 3 y 8 veces, aproximadamente, más bajas que los parámetros correspondientes al fármaco original, el caproato de hidroxiprogesterona. Aunque en el plasma humano también se detectaron, en menor medida, los metabolitos dihidroxilados y trihidroxilados, de ellos no se pudieron obtener resultados cuantitativos válidos debido a la ausencia de patrones de referencia para estos metabolitos hidroxilados múltiples. Se desconoce la actividad relativa y la trascendencia de estos metabolitos.
La hemivida de eliminación del caproato de hidroxiprogesterona, evaluada en 4 pacientes del estudio que lograron el parto a término, fue de 16.4 (± 3.6) días. La hemivida de eliminación de los metabolitos monohidroxilados fue de 19.7 (± 6.2) días.
En un estudio abierto, aleatorizado, de dosis única y con diseño en paralelo para evaluar la biodisponibilidad en 120 mujeres postmenopáusicas sanas, se observaron exposiciones sistémicas al caproato de hidroxiprogesterona semejantes cuando Makena se administró por vía subcutánea con el autoinyector (1.1 ml) en la parte posterior del brazo y cuando Makena se administró por vía intramuscular (1 ml) en el cuadrante superior externo del glúteo mayor.
Distribución: El caproato de hidroxiprogesterona tiene gran afinidad por las proteínas plasmáticas, incluidas la albúmina y la transcortina.
Metabolismo: En estudios in vitro se ha demostrado que el caproato de hidroxiprogesterona puede ser metabolizado por los hepatocitos humanos, tanto mediante reacciones de fase I como mediante reacciones de fase II. El caproato de hidroxiprogesterona sufre reducción, hidroxilación y conjugación intensas. Los metabolitos conjugados incluyen productos sulfatados, glucuronidatados y acetilados. Los datos de estudios in vitro indican que los principales mediadores en el metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona son el CYP3A4 y el CYP3A5, y que el grupo caproato persiste durante el metabolismo del caproato de hidroxiprogesterona.
Eliminación: Tanto los metabolitos conjugados como los esteroides libres se excretan en la orina y en las heces, siendo predominantes los metabolitos conjugados. Tras la administración intramuscular a embarazadas a las 10-12 semanas de gestación se recuperó aproximadamente el 50 % de la dosis administrada en las heces y aproximadamente el 30 % en la orina.
Interacciones medicamentosas
Isoenzimas del citocromo P450 (CYP): En un estudio de inhibición in vitro en el que se utilizaron microsomas hepáticos humanos y sustratos selectivos de las isoformas del CYP, se constató que el caproato de hidroxiprogesterona aumentaba la tasa metabólica de CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6 en 80 %, 150 % y 80 %, respectivamente. Sin embargo, en otro estudio in vitro con hepatocitos humanos en condiciones en las que los inductores o inhibidores prototípicos provocaron los aumentos o disminuciones previstos en la actividad de las isoenzimas del CYP, el caproato de hidroxiprogesterona no indujo ni inhibió la actividad de CYP1A2, CYP2A6 ni CYP2B6. En general, los resultados indican que las posibilidades de que el caproato de hidroxiprogesterona a concentraciones de interés clínico provoque interacciones medicamentosas relacionadas con CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6 son mínimas.
Los datos in vitro indicaron que no es probable que a la concentración terapéutica el caproato de hidroxiprogesterona inhiba la actividad de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4.
13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad
No se ha evaluado adecuadamente la capacidad carcinógena del caproato de hidroxiprogesterona. En un estudio con varias generaciones de ratas no se observó toxicidad reproductiva ni durante el desarrollo, ni tampoco deterioro de la fertilidad. El caproato de hidroxiprogesterona administrado por vía intramuscular y con exposiciones gestacionales de hasta 5 veces la dosis humana recomendada no provocó efectos adversos en las madres (F0) en las crías en desarrollo (F1) ni en la capacidad posterior de dichas crías para producir una segunda generación (F2) viable y normal.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Ensayo clínico para evaluar la reducción del riesgo de parto prematuro
En un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con excipiente líquido (placebo), se evaluó la seguridad y la eficacia de Makena en la reducción del riesgo de parto prematuro espontáneo en mujeres con un embarazo único de entre 16 y 43 años de edad con antecedentes comprobados de parto prematuro espontáneo de feto único (definido como parto con menos de 37 semanas de gestación después de contracciones prematuras espontáneas o de rotura prematura de membranas). En el momento de la aleatorización (entre 16 semanas + 0 días y 20 semanas + 6 días de gestación), se confirmó por ecografía la edad gestacional y la ausencia de
The rates of fetal losses and neonatal deaths in each treatment arm are displayed in Table 6. Due to the higher rate of miscarriages and stillbirths in the
 Las tasas de mortalidad fetal y neonatal en cada grupo de tratamiento figuran en la Tabla 6. Debido a la maMyoarkteansaadrema, bthoerrteoswyasmnortoinvaertoalsl esunrveilvgarludpioffetraetnacdeodceomnoMnsatrkaetenda,inentheisste ensayo clínico no se constacltainriocnaldtirfiearle. ncias en cuanto a la sobrevida global.
Tabla 6 Mortalidad fetal y neonatal
  Complicación
Makena n = 306 A
n (%)B
 Control n = 153 n (%)B
   Abortos (<20 semanas de gestación)C
  5 (2.4)
  0
 Mortinatos
 6 (2.0)
  2 (1.3)
 Muerte fetal prenatal
 5 (1.6)
  1 (0.6)
 Muerte fetal durante el parto
 1 (0.3)
  1 (0.6)
 Muertes neonatales
 8 (2.6)
  9 (5.9)
 Muertes totales
 19 (6.2)
  11 (7.2)
       16
B Los porcentajes se basan en el número de mujeres reclutadas y no se han C ajustado en función del tiempo de tratamiento.
Porcentaje ajustado en función del número de mujeres en riesgo (n = 209
para Makena, n = 107 para los controles) reclutadas con <20 semanas de gestación.
Los resultados adversos para los recién nacidos vivos se evaluaron mediante una tasa compuesta de morbimortalidad neonatal basada en el número de neonatos que murieron o presentaron síndrome de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular de grados 3 o 4, septicemia comprobada o enterocolitis necrosante. Aunque el porcentaje de neonatos que presentaron 1 o más eventos fue numéricamente inferior en el grupo tratado con Makena (11.9 % frente a 17.2 %), la cantidad de resultados adversos fue escasa, y la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa.
14.2 Estudio de seguimiento sobre seguridad en el lactante
Los hijos de las mujeres reclutadas para este estudio que sobrevivieran hasta el alta de neonatología podían participar en un estudio de seguimiento para evaluar la seguridad. De los 348 recién nacidos elegibles, participaron 79.9 %: 194 hijos de las mujeres tratadas con Makena y 84 hijos de las mujeres del grupo de control. El criterio principal de valoración fue el puntaje en el cuestionario ASQ (Ages & Stages, edades y etapas), con el que se evalúa la comunicación, la motricidad grosera, la motricidad fina, la resolución de problemas y parámetros personales y sociales. El porcentaje de niños cuyos puntajes cumplían el umbral de selección para retraso del desarrollo neurológico en cada uno de los dominios fue similar en los dos grupos de tratamiento.
PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Autoinyector de Makena (para inyección subcutánea)
El autoinyector de Makena (NDC 64011-301-03) se suministra en forma de autoinyector que contiene una jeringuilla precargada con 1.1 ml de una solución transparente, de color amarillo, estéril y sin conservantes. Cada autoinyector de 1.1 ml contiene caproato de hidroxiprogesterona USP, 250 mg/ml (25 % p/v), en aceite de ricino USP (30.6 % v/v) y benzoato de bencilo USP (46 % v/v).
Caja con una sola unidad: Contiene un autoinyector de Makena de 1.1 ml para una única paciente, con 275 mg de caproato de hidroxiprogesterona.
Conservar a 20-25 °C (68-77 °F). No refrigerar ni congelar.
Aviso: Proteger el autoinyector de la luz. Conservar el autoinyector en su caja.
Viales unidosis y multidosis de Makena (para inyección intramuscular)
Makena (NDC 64011-247-02) se suministra en forma de vial de vidrio unidosis con 1 ml de una solución transparente, de color amarillo, estéril y sin conservantes.
Cada vial de 1 ml contiene caproato de hidroxiprogesterona USP, 250 mg/ml (25 % p/v), en aceite de ricino USP (30.6 % v/v) y benzoato de bencilo USP (46 % v/v).
Caja con una sola unidad: Contiene un vial unidosis de 1 ml de Makena con 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona.
Makena (NDC 64011-243-01) se suministra en forma de vial de vidrio multidosis con 5 ml de una solución transparente, de color amarillo y estéril.
Cada vial de 5 ml contiene caproato de hidroxiprogesterona USP, 250 mg/ml (25 % p/v), en aceite de ricino USP (28.6 % v/v) y benzoato de bencilo USP (46 % v/v) con el conservante alcohol bencílico NF (2 % v/v).
Caja con una sola unidad: Contiene un vial multidosis de 5 ml de Makena (250 mg/ml) con 1250 mg de caproato de hidroxiprogesterona.
Conservar a 20-25 °C (68-77 °F). No refrigerar ni congelar.
Utilizar los viales multidosis en el plazo de 5 semanas luego del primer uso.
Aviso: Proteger el vial de la luz. Conservar el vial en su caja. Conservar en posición vertical.
ORIENTACIÓN PARA LA PACIENTE
Indique a la paciente que lea el etiquetado para las pacientes aprobado por la FDA (Información para la paciente).
Explique a las pacientes que las inyecciones de Makena pueden producir dolor, sensibilidad, hinchazón, prurito o hematomas. Aconseje a la paciente que contacte con su médico si nota que las molestias van en aumento, exudado de sangre o líquido o reacciones inflamatorias en el lugar de la inyección (consulte Reacciones adversas [6.1]).
A
y no se pudo determinar si hubo mortinatos ni el estado neonatal.
Cuatro de las 310 mujeres tratadas con Makena se perdieron para el seguimiento
  anomalías fetales conocidas. Se excluyó a las mujeres con tratamiento previo de progesterona o
as current or planned cerclage, hypertension requiring medication, or a seizure
heparinoterapia durante el embarazo en curso, con antecedentes de enfermedad tromboembólica
disorder).
o con complicaciones maternas u obstétricas (como el cerclaje actual o previsto, una hipertensión arteriaAl tqoutael orefq4u6i3riepreagmnaendt iwcaomcióenwoeurenrtarnadsotomrinzoedctonrveucelsiviveoe)i.ther Makena
(N=310) or vehicle (N=153) at a dose of 250 mg administered weekly by
En total, 463 embarazadas fueron aleatorizadas para recibir, o bien Makena (n = 310), o bien un
intramuscular injection starting between 16 weeks, 0 days and 20 weeks, 6 days
excipiente líquido (n = 153) en dosis de 250 mg administrados semanalmente mediante inyección
of gestation, and continuing until 37 weeks of gestation or delivery.
intramuscular; el tratamiento se inició entre las 16 semanas + 0 días y las 20 semanas + 6 días de
Demographics of the Makena-treated women were similar to those in the
gestación y se mantuvo hasta las 37 semanas o hasta el parto. Las características demográficas
control group, and included: 59.0% Black, 25.5% Caucasian, 13.9% Hispanic
de las mujeres tratadas con Makena eran similares a las del grupo de control e incluían 59.0 % de
2
mujeraensd n0.e6g%raAss,ia2n5..T5h%e mdeeanbblaondcyamsa,s1s3in.9de%x wdaes 2h6is.9pkagn/ams.y 0.6 % de asiáticas. El índice de masa
corporal medio fue 26.9 kg/m2.
The proportions of women in each treatment arm who delivered at < 37 (the
En lapTraimbalary5stfiugduyreandplosinpt)o, r<ce3n5,tajneds<de32mwuejekrsesofdgesctatdioangaruepdoispdleaytreadtainmiento que parieron edadTgaebsleta5c.ional de <37 (criterio principal de valoración del estudio), <35 y <32 semanas.
Tabla 5 Porcentaje de mujeres que parieron con <37, <35 y <32 semanas de edad gestacional (población ITT)
1 Cuatro mujeres tratadas con Makena se perdieron para el seguimiento y se contabilizaron como partos a la edad gestacional que tenían en el momento
2 del último contacto (184, 220, 343 y 364 semanas). Ajustado en función del análisis provisional.
Compared to controls, treatment with Makena reduced the proportion of women who delivered preterm at < 37 weeks. The proportions of women delivering at < 35 and < 32 weeks also were lower among women treated with Makena. The upper bounds of the confidence intervals for the treatment difference at < 35 and < 32 weeks were close to zero. Inclusion of zero in a confidence interval would indicate the treatment difference is not statistically significant. Compared to the other gestational ages evaluated, the number of preterm births at < 32 weeks was limited.
After adjusting for time in the study, 7.5% of Makena-treated subjects delivered
con una
Figura 1 Porcentaje de mujeres que seguían embarazadas como función de la edad gestacional
     Parto
Makena 1 (n = 310) %
  Control (n = 153) %
  Diferencia entre los tratamientos e intervalo de confianza del 95 %2
  <37 semanas
37.1
  54.9
 -17.8 % [-28.0 %, -7.4 %]
  <35 semanas
21.3
  30.7
 -9.4 % [-19.0 %, -0.4 %]
  <32 semanas
11.9
  19.6
  -7.7 % [-16.1 %, -0.3 %]
 17
    Distribuido por:
02/2018 ver 1.2
AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451
 Porcentaje que seguían embarazadas
   32   33   34   35   36